lunes, 14 de mayo de 2007

MARCADORES PRECOCES DE ATEROESCLEROSIS

Dr. Raúl Poblete S.
(Publicado Rev Chilena de Cirugía 2005; 57(2): 101-8)

Nadie puede desconocer la alta prevalencia que ha alcanzado en Chile y en la mayoría de los países desarrollados la enfermedad ateroesclerótica, cuyas complicaciones la han convertido en la principal causa de muerte en los adultos. La etapa final de éste habitualmente largo proceso evolutivo inflamatorio será la instalación de una oclusión arterial crónica la que, aunque puede aparecer en cualquier territorio lo hace preferentemente en las arterias periféricas, viscerales, coronarias y cerebrovasculares y de allí su importancia, incluso durante sus etapas iniciales o medianas que, por reducir escasamente el flujo rara vez se harán sintomáticas sólo por éste concepto, a menos que se compliquen.
Es frecuente que la enfermedad, especialmente durante sus etapas media y avanzada, sólo se haga clínicamente evidente en forma tardía y únicamente al aparecer alguna de sus potenciales complicaciones embólicas que pueden alertarnos de su presencia, hecho muy infrecuente en sus fases incipientes, cuyo espectro puede ir desde la microembolia o ateroembolismo relativamente menor hasta la embolia masiva que puede conducir a la invalidez e incluso a la muerte (1). Aunque los episodios embólicos se pueden presentar en cualquier segmento arterial periférico, tanto como en el cardíaco, cerebrovascular y visceral, las manifestaciones clínicas, gravedad y pronóstico pueden diferir en unos y otros, al igual que lo hacen sus métodos de estudio y estrategias terapéuticas. En otras ocasiones, y por fortuna las menores, el primer síntoma de la presencia de una enfermedad arterial grave puede ser una muerte súbita a consecuencias de la obliteración aguda de un vaso vital previamente dañado.
Durante las últimas décadas el tratamiento de elección en la mayoría de las situaciones de isquemia de diversa naturaleza, tanto agudas como crónicas, que afectan las arterias de diversa localización ha sido la cirugía. Para alcanzar sus objetivos de revascularización aguda, ésta ciencia ha creado a lo largo del tiempo una variedad de técnicas, inicialmente convencionales y en forma más reciente endovasculares y, paralelamente, ha diseñado novedosos dispositivos mecánicos destinados idealmente a eliminar, aunque en otras ocasiones a reducir la causa que provocó la obstrucción del flujo en el segmento comprometido.
Tanto sus conceptos básicos, así como muchos de los dispositivos diseñados, están plenamente vigentes y es imposible desconocer su eficacia. Asimismo, y enfrentada a sus objetivos de revascularización crónica, la cirugía ha diseñado a lo largo del tiempo múltiples técnicas cuya eficacia puede ser variable pero que en su mayoría pueden ser aplicadas en los diversos territorios afectados, intentando a veces remover la causa que estrecha u ocluye la arteria, como en ocasiones saltarse simplemente dicha zona llevando la sangre hacia su destino final a través de ingeniosas derivaciones anatómicas o extra anatómicas confeccionadas con substitutos arteriales. Los resultados con ambos tipos de intentos en términos de obtener un buen alivio sintomático, la conservación de las extremidades y una prolongación de la vida, han sido consistentemente superiores comparados con la evolución natural de la enfermedad dejada a su libre curso.
Sin embargo aún queda una brecha inmensa que se resiste a integrarse a la actividad quirúrgica habitual, como es deseable de acuerdo a lo aprendido recientemente acerca de la enfermedad arterioesclerótica, para no seguir dejando innumerables pacientes al margen de los beneficios que parece ofrecer un correcto manejo contemporáneo de la enfermedad ceñido a las nuevas estrategias terapéuticas.
Este espacio dice relación tanto con la enfermedad arterial operada, que tiende a ser considerada como carente de problemas aunque en dos de cada tres casos la enfermedad puede ser multisistémica y que la intervención haya sido, como casi siempre lo es, sólo un procedimiento paliativo, convencional o mínimamente invasivo, que no modificará en absoluto la enfermedad de base. Integran además éste grupo la enfermedad arterial incipiente y la de mediana cuantía no complicada ya que ambas, aunque sin tener por ahora una indicación quirúrgica formal, conforman el mayor grupo de la población y tienen, y sin lugar a dudas, las máximas posibilidades de progresar llegando a hacerse sintomáticas o críticas si se mantienen los factores de riesgo que las han provocado (2).
Resultan abrumadoras las evidencias recientes que confirman los beneficios globales que se obtienen cuando se realiza un control estricto de aquéllos factores de riesgo que han sido identificados hasta ahora como principales responsables de la génesis y progresión de la enfermedad vascular global, en particular interviniendo mejor y en forma total el perfil lipídico casi siempre alterado llevándolo en su totalidad a los estrictos parámetros que ahora se recomiendan, obteniendo un buen control de la hipertensión con drogas que a su vez no deterioren el perfil lipídico, y actuando sobre la activación endotelial con inhibidores de la ECA para reducir su claro rol patogénico, al considerarlos como los factores que deben ser corregidos con mayor énfasis que los clásicos de riesgo, los únicos cuya modificación antes pareció útil.
Estas nuevas recomendaciones deben ser consideradas como hechos ya establecidos (3) por la demostrada relación que ha sido posible establecer entre la práctica de éstas acciones, tanto con propósitos de manejo primario como secundario de la enfermedad, y una significativa reducción del riesgo de morir, sufrir angina o infarto, y presentar isquemia cerebral, visceral y periférica, hechos a los que además se les reconoce una significación progresivamente mayor a medida que transcurre el período de observación de las poblaciones sometidas a éstas novedosas terapias.
En éste entorno, deseoso de perfeccionar el manejo primario y secundario de la arterioesclerosis no crítica, surgió la necesidad de disponer de algunos marcadores precoces que permitan en forma sencilla, reproducible, no invasiva y un costo razonable detectar la presencia de la enfermedad en sus etapas iniciales o moderadas que casi siempre serán asintomáticas, antes que se compliquen de microembolias y, por supuesto con mucha mayor antelación al momento en que puedan provocar síntomas por reducción de flujo (4-6). Encontrarlos, haría posible no sólo ampliar el espectro de la investigación vascular sino además, permitiría seguir su ritmo de progresión y sus eventuales modificaciones con las medidas de intervención.
A partir de ésta idea se investigaron primero algunos parámetros hematológicos, útiles en teoría para dejar en evidencia la enfermedad arterial e idealmente desde que es incipiente, aunque éstos esfuerzos no se han visto recompensados porque la mayoría de los parámetros que han sido explorados hasta ahora resultaron ser muy inespecíficos, con la única posible excepción del nivel de la proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Ante el fracaso de los intentos de encontrar marcadores humorales útiles se le dio una renovada importancia a la idea de perfeccionar la exploración de las carótidas, vasos superficiales y fáciles de estudiar en forma no invasiva con ultrasonografía, buscando detectar no estenosis avanzadas o críticas que serán del dominio de la angiografía convencional o sus modernas variantes, sino la presencia de lesiones ateromatosas leves e incipientes cuyas características han podido ser establecidas con exactitud. Además, como la carótida no es sino un vaso bifurcado como otros que integran diversos territorios nobles como el intracraneano, el coronario, el visceral y de las extremidades, el hallazgo de un cierto grado de ateromatosis carotídea permitiría homologar una eventual afectación de éstos últimos al grado de enfermedad presente en ésta, convirtiendo el hallazgo carotídeo en un marcador precoz de una ateromatosis generalizada (7-9).
Los estudios con Eco-Doppler carotídeo (10) se limitaron inicialmente a estudiar sólo lesiones avanzadas, cuyo grado de estenosis graduaban basándose en el ensanchamiento espectral que provocaban y en la velocidad de sus ondas de flujo.
Así, sólo identificaban una ateromatosis incipiente por el engrosamiento arterial más o menos difuso, aunque leve y con un perfil de velocidades de flujo normal, y una enfermedad moderada cuando, además del engrosamiento descrito comienzan a insinuarse algunas placas aunque de escasa cuantía, homogéneas y de superficie lisa, que incluso pueden provocar un leve ensanchamiento del espectro pero sin que se altere aún la velocidad de flujo. Sólo en la enfermedad avanzada aparecen recién placas de diversa magnitud que provocan una estenosis, cuyo grado ahora es posible evaluar con bastante exactitud ya que ha sido correlacionado posteriormente con angiografía, según la relación que exista entre las velocidades sistólicas de la carótida interna y la carótida común por una parte, y entre la velocidad sistólica de la carótida interna y la final de diástole en la común por otra.
Hasta ahora se ha podido validar que un pick de velocidad sistólica de la carótida interna sobre 125 cm/s detecta una estenosis sobre 50%, que el mismo pick sistólico en la carótida común acompañado de una relación entre los picks sistólicos de la interna y la común sobre 4 detecta una estenosis sobre 70%, y que la velocidad final de diástole en la carótida interna sobre 140 cm/s define una estenosis de 80-99%, con lo cuál los primeros criterios desarrollados en la Universidad de Washington para cuantificar los grado de estenosis basándose únicamente en las velocidades del duplex y que las clasificaban en cinco grados: A= normal, B= 1% a 15%, C= 15% a 50%, D= 50% a 80% y D+= 80% a 99% deben considerarse ahora como pasados de moda.
Los primeros intentos útiles dirigidos a caracterizar directamente las placas ateromatosas se realizaron cuando se exploró su morfología mediante ultrasonografía modo-B intentando predecir su riesgo, lo que al comienzo también se hizo en lesiones avanzadas por lo que su exploración superaba el propósito de detectar ateromatosis incipiente o mediana (11-3) y además, con las limitaciones derivadas de la pobre resolución modo-B de los equipos de disponibles hace una década.
Originalmente y según un criterio morfológico deducido del comportamiento ecográfico de las placas sugerido por Gray-Wheale (14), éstas se clasificaron en cinco clases: Tipo I, uniformemente anecogénico, Tipo II, predominantemente hipoecogénico o anecogénico con menos de 50% de áreas ecogénicas, Tipo III, predominantemente ecogénicas con menos de 50% de áreas hipoecogénicas, TipoIV: uniformemente isoecogénicas o hiperecogénicas, Tipo V: placas inclasificables por la presencia de calcio que causa una sombra acústica.
Posteriormente ésta clasificación fue simplificada y , actualmente, se prefiere dividir las placas en sólo dos grupos: heterogéneas o inestables y con mayor riesgo embolígeno (corresponden a los tipos I y II de Gray por su máxima o algo menor ecolucencia), y homogéneas o estables y con menor riesgo embolígeno (corresponden a los tipos III y IV por su mediana o máxima ecogenicidad) (Figuras 1 y 2).

Figura 1: Placa heterogénea, inestable y por ello altamente embolígena, localizada en la carótida interna. Por ser heterogénea, está constituida por una mezcla de materiales con diversos grados de ecogenicidad, distribuidos en forma irregular. Los componentes ecogénicos son fáciles de observar, no así los ecolucentes, haciendo difícil apreciar la real extensión de la placa cuyo contorno se ha delimitado en forma completa.




Figura 2: Placa homogénea, estable y por ello de menor riesgo embolígeno localizada en carótida interna. Al ser homogénea, está constituida principalmente por material ecogénico, el que permite apreciar con facilidad su verdadera extensión. Arriba y a la derecha se incluye el histograma de la dispersión de los pixeles de la escala de grises presentes en ésta placa, cuya media es de 60.





En relación con las características luminales de su superficie, se ha mantenido la tendencia original a clasificarlas como regulares cuando son lisas y sin irregularidades, irregulares cuando son rugosas o con recesos ulcerados de 2 ó más mm de profundidad o diámetro y ecográficamente inclasificables cuando la sombra acústica enmascara la pared arterial, conceptos que ahora se apoyan no sólo en la arteriografía sino además en la información que entrega el power doppler, nueva modalidad de exploración ultrasonográfica que, independientemente del ángulo de insonorización utilizado, proporciona una delimitación del lumen casi similar a ésta.
Los estudios ultrasónicos posteriores han aprovechado la alta calidad que han alcanzado las imágenes de alta resolución modo-B y pretenden evaluar, en forma simultánea, tanto la estructura ultrasonográfica de las placas como su ecogenicidad explorando en tiempo real las imágenes con 7,5 MHz, como también el flujo con un doppler pulsado de 5,0 MHz luego que se comprobara que tanto la ecolucencia como la heterogeneidad de una placa, así como las disrupciones de su superficie, se asocian estrechamente con la posibilidad de ateroembolismo (15-7).
Estas experiencias han evaluado la ecogenicidad de las placas relacionándolas con las características reflexivas del complejo íntima-media que es considerado isoecogénico, por lo que las placas hipoecogénicas serán menos brillantes y las hiperecogénicas más brillantes que éste. Según éste criterio nuevo se clasifica como heterogéneas las placas constituidas por una mezcla de material iso, hiper e hipoecogénico, y como homogéneas aquéllas constituidas por un solo componente. También se ha demostrado quirúrgicamente que las placas avanzadas ecolucentes y con alto contenido lipídico o con hemorragia intraplaca, son no sólo más proclives a embolizar (18-9) sino también las predominantes en los pacientes sintomáticos, mientras que las fibrosas ecogénicas, y menos embolígenas lo son en los asintomáticos.
Se ha hecho evidente que para realizar un buen estudio de ecogenicidad deben cumplirse ciertos prerequisitos como es utilizar transductores multifrecuencia idealmente de 7-4 MHz, ajustar al máximo el rango dinámico del equipo para disponer del mayor número de niveles de grises, normalizar la imagen modo-B que se obtenga utilizando una escala lineal recta que se desvíe a derecha o izquierda de acuerdo a la escala media de grises de las estructuras ecográficas como la sangre, cuya media de grises debe ser ajustada al rango de 0-5 y la adventicia, ajustada a 185-195, para que no sea necesario someter a un procesamiento posterior las imágenes obtenidas.
El haz de ultrasonido debe dirigirse en forma perpendicular a la pared arterial, ajustando su curva de compensación para que se derrame suavemente en forma vertical a través del lumen de la arteria, y como la sangre atenúa poco el ultrasonido esto asegura que ambas paredes de la adventicia exhiban igual brillo, ajustando la ganancia de modo que el área con sangre, el lumen, quede libre de ruidos y se eviten las imágenes demasiado obscuras. Lo anterior asegura contar con dos estructuras ecogénicas de referencia para poder normalizar las imágenes modo-B, y así la sangre será negra y la adventicia blanca (Figura 3).



Figura 3: Proceso de normalización de las imágenes arteriales obtenidas con ecotomografía modo-B. La imagen de la derecha se ha normalizado hasta dejar el lumen de color negro y las paredes arteriales de color blanco. A la izquierda, se encuentra amplificada el área explorada de la adventicia, y arriba, el histograma de la dispersión de los pixeles de la escala de grises de ésta placa, cuya media es 142.


Los mejores y más recientes estudios pretenden determinar de manera más objetiva la escala media de grises de una placa para definir con mayor exactitud su ecogenicidad intentando predecir su composición y riesgo y son claramente de carácter computacional (20-1), Se realizan digitalizando con escáner las mejores imágenes obtenidas, delimitando previamente el contorno de las placas con el mouse y amplificando ésta imagen aplicando el zoom, para luego analizarlas utilizando un programa como el Adobe FotoshopR (Figura 4, Figura 5).



Figura 4: Imagen digitalizada de una placa de la carótida interna que es predominantemente ecogénica, ya que hasta un 87,5% de su superficie corresponde a material ecogénico (0,21 cm2 de un área total de 0,24 cm2)






Figura 5: Imagen digitalizada de una placa de la carótida interna predominantemente ecolucente, ya que sólo un 20% de su superficie corresponde a material ecogénico (0,11 cm2 de un área total de 0,53 cm2)




Luego de estudiar la heterogeneidad de diversas placas midiendo la diferencia de ecogenicidad entre las áreas más ecogénicas y más ecolucentes de cada una, se ha podido establecer que las placas de mayor riesgo son aquéllas cuya escala media de grises de los pixeles de las imágenes digitalizadas obtenidas por Eco Doppler en condiciones estandarizadas se encuentra bajo 32.
Paralelamente y explorando arterias normales con ultrasonografía de alta resolución Pignoli (22) estableció la presencia de un “pattern” característico y muy constante en ellas. Pudo precisar que la imagen ecográfica de una pared arterial está formada básicamente por dos líneas ecogénicas paralelas, una más interna que denominó línea I que corresponde a la interfase entre el lumen y la íntima, y otra más externa que denominó línea M que corresponde a la interfase que existe entre la media y la adventicia (Figura 6).



Figura 6: El IMT carotídeo normal. La línea superior en la pared arterial corresponde a la línea I, que es la interfase entre la sangre y la íntima, y la línea inferior corresponde a la línea M, que es la interfase entre la media y la adventicia. La separación entre ambas no debe ser mayor de 0,75 mm en la pared de una arteria normal.






Así, estableció como un hecho normal la presencia de un delgado espacio hipoecogénico localizado entre las líneas I y M de la pared normal, cuya magnitud puede ser establecida fácilmente por el operador. Durante el curso del proceso ateromatoso incipiente se produce una lenta y progresiva infiltración intimal seguida por un proceso de depósito focal subintimal de substancias anormales que forma las estrías lipídicas que anteceden a las células espumosas características de las placas incipientes (Figura 7).



Figura 7: Esquema de la progresión global del proceso ateroesclerótico en un corte arterial longitudinal, destacando el ensanchamiento de las paredes durante el curso de la enfermedad. Deja en evidencia como durante los primeros años de enfermedad, y antes de la aparición de las placas, el proceso podrá descubrirse sólo por el grado de engrosamiento que presentan las paredes arteriales.

Esta infiltración ateromatosa provocará una disección secuencial entre las capas más internas de la arteria (intima + media) y la adventicia, proceso que incluso en sus fases más precoces produce un ensanchamiento progresivo y mensurable del espacio hipoecogénico y con ello de la distancia entre las líneas I y M, que representará al ensanchamiento histológico alcanzado por la íntima y la media en conjunto al que denomina IMT “Intimal/Medial Thickness” (Figura 8).




Figura 8. Un IMT carotídeo claramente patológico. Se advierte la importante separación que se ha llegado a establecer entre la línea (L-I) y la línea M (M-A) de la pared arterial, y cuya exacta magnitud puede ser precisada por el operador con una exploración arterial intencionada con Eco Doppler.




Posteriormente se ha demostrado que la composición histológica de la interfase I-M es idéntica a aquélla de las placas carotídeas, hecho que ha conviertido al IMT en un útil parámetro no sólo para detectar arterioesclerosis precoz o de poca cuantía sino, además, en una valiosa herramienta para controlar tanto su evolución espontánea como su eventual manejo.
Aunque el IMT puede ser estudiado en cualquier arteria accesible, para los efectos de obtenerlo como un marcador general de un proceso de ateroesclerosis se aconseja investigarlo realizando una exploración con ultrasonografía modo-B al nivel de la pared posterior de ambas carótidas comunes, en un sitio 2 cm por debajo de su bifurcación, que parece el mejor para propósitos de detección precoz de ateroesclerosis, midiendo la distancia entre las superficies luminales de las líneas ecogénicas I y M al final de una diástole, lo que corresponde al comienzo del QRS del ECG.
Es importante reducir al máximo las posibilidades de error durante la adquisición de las imágenes, tanto por parte del operador que debe estar bien entrenado, del equipo ecográfico que debe ser de alta definición, por parte de los transductores que deben ser constantes y emitir un ultrasonido que alcance una buena profundidad, como también establecer y estandarizar el procesamiento de las imágenes obtenidas para que sus resultados sean valederos. Es de gran importancia utilizar imágenes amplificadas valiéndose del zoom, ya que permite apreciar mejor las características de las paredes arteriales. El procesamiento de los datos puede hacerse tanto en forma manual midiendo el IMT en diferentes sitios, modalidad preferida por algunos ya que permite explorar los vasos en toda su extensión, incluyendo sus bifurcaciones y curvaturas donde es más probable encontrar placas, aunque su mayor utilidad parece encontrarse en los casos en que se desea investigar placas y no sólo el IMT.
Otra manera de procesar la información es la semiautomática que parece ideal para estudiar ensanchamientos incipientes de las paredes arteriales. Esta congela la imagen obtenida, la guarda en un disco y envía a una computadora equipada con programas ya validados por diversos estudios clínicos, como son el IôdpR o el MetrisR (23-5), que especifican el número de puntos en los que basan sus mediciones, la longitud del segmento arterial en estudio y señalan el IMT medio. El programa MetrisR especifica, adicionalmente, los valores mínimo y máximo del IMT, la desviación estándar y el índice de calidad, que es la relación entre la longitud efectivamente utilizada por el programa y aquélla definida por el operador.
Se ha establecido que el valor máximo del IMT en una carótida normal hasta 0,75 mm y, si bien parece aumentar levemente con la edad a razón de 0,008 mm/año, sus valores superiores son claramente patológicos ya que reflejan la presencia de un engrosamiento arterial anormal, no sólo en la pared carotídea antes incluso que aparezcan las placas ateromatosas sino además, y con alta probabilidad, en las otras arterias importantes donde parece alcanzar el mismo grado (26-9). Los principales factores de riesgo asociados a su incremento patológico son el nivel elevado del colesterol LDL, la diabetes tipo I, el tabaquismo y la hipertensión sistólica, con mayor significación que los factores habituales de riesgo.
Entre los diversos parámetros que se han explorado pretendiendo detectar y evaluar enfermedad arterial incipiente y mediana, la medición del IMT carotídeo parece constituir una importante y útil herramienta a nuestra disposición, tanto para predecir como para evaluar la morbilidad vascular global en forma sencilla, no invasiva, objetiva, reproducible y a un costo razonable. Esta medición ha sido realizada después en otras arterias superficiales como las femorales, donde los hallazgos no sólo han sido bastante similares sino además, se les ha encontrado estrechamente correlacionados con los hallazgos carotídeos correspondientes, aunque su medición al nivel carotídeo parece hasta el momento el mejor para evaluar el riesgo global ya que los hallazgos femorales no han sido seguidos en forma prolongada a lo largo del tiempo como éstos.
Se ha podido establecer, hasta ahora, la tendencia del IMT carotídeo de mantenerse sin variaciones, progresar o disminuir en diferentes grupos con ateromatosis inicial o avanzada sometidos a estudios serios para evaluar el efecto de diversos hiplipemiantes (30-1). Sin embargo, tratándose de un método relativamente nuevo y que además requiere de equipamiento y ejecución especializados, para que llegue a ser aplicado en forma rutinaria es indispensable que sea conocido en mejor forma no solamente por quiénes manejan la enfermedad vascular en sus diferentes etapas, que muchas veces serán cirujanos conocedores de la enfermedad, sino en forma especial por quiénes se integran a las generaciones de radiólogos convencionales poco interesados en investigar la enfermedad arterial incipiente y que, en forma creciente, han llegado tanto a monopolizar el manejo de los equipos de ecografía a lo largo del país como la ejecución de la mayoría de los exámenes ecotomográficos, reparando poco en que para que su aporte sea realmente útil deben ajustar sus procedimientos e informes a las nuevas evidencias y conceptos recientemente aprendidos sobre la enfermedad arterial oclusiva clásica. Es lo mínimo que parece razonable exigir de ellos en el momento actual.

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